ในปี ค.ศ. 1975 บิลล์ เกตส์ กับ พอล อัลเลน ได้ร่วมกับก่อตั้ง ไมโครซอฟท์ ซึ่งต่อมาได้เปลี่ยนชื่อเป็น ไมโครซอฟท์ คอร์ปอเรชั่น และได้นำเอาภาษาเบสิกที่พัฒนาขึ้นเองออกวางตลาด และให้ชื่อว่าไมโครซอฟท์เบสิก ภาษาคอมพิวเตอร์นี้ได้กลายมาเป็นรากฐานให้แก่ธุรกิจลิขสิทธิ์ซอฟต์แวร์ ซึ่งถูกผนวก (มักจะมาในรูปแบบของรอม) เข้ากับเครื่องคอมพิวเตอร์ในบ้าน และเครื่องคอมพิวเตอร์ส่วนบุคคลส่วนใหญ่ในช่วงคริสต์ทศวรรษที่ 70 และ 80

ในเดือนกุมภาพันธ์ ค.ศ. 1976 บิลล์ เกตส์ ได้เขียนจดหมายเปิดผนึกถึงผู้นิยมงานอดิเรก ซึ่งสร้างความโกรธเคืองแก่ผู้นิยมเล่นคอมพิวเตอร์เป็นงานอดิเรกเป็นอย่างมาก โดยเขาได้ประกาศว่า ธุรกิจคอมพิวเตอร์ซอฟต์แวร์มีตัวตนอยู่ในตลาดการค้า และยังบอกด้วยว่า ไม่ควรทำสำเนาซอฟต์แวร์แจกจ่ายกันโดยไม่ได้รับอนุญาตจากเจ้าของ ซึ่งเขาได้กล่าวหาการกระทำนี้ว่าเทียบเท่ากับการละเมิดลิขสิทธิ์ซอฟต์แวร์ ขณะที่เขาพูดถูกในแง่ของกฎหมาย ข้อเสนอดังกล่าวของเกตส์นับว่าไม่เคยมีมาก่อนในวงการคอมพิวเตอร์ ที่ได้รับอิทธิพลจากมรดกตกทอดของวงการแฮม เรดิโอ และวงการแฮกเกอร์ อันเป็นชุมชนซึ่งมีการแลกเปลี่ยนนวัตกรรมและความรู้กันอย่างเสรี อย่างไรก็ดี เกตส์พูดถูกในแง่ของการตลาด และความพยายามของเขาก็ได้รับผลตอบแทนในที่สุด ไมโครซอฟท์ คอร์ปอเรชันได้กลายเป็นองค์กรที่ประสบความสำเร็จทางการค้ามากที่สุดในโลก และเป็นผู้มีบทบาทสำคัญในการสร้างอุตสาหกรรมซอฟต์แวร์สำหรับขายปลีก

ช่วงเวลาสำคัญของไมโครซอฟท์ ได้แก่เมื่อบริษัทไอบีเอ็มได้วางแผนจะรุกตลาดเครื่องคอมพิวเตอร์ส่วนบุคคล (พีซี) ด้วยการนำเครื่องคอมพิวเตอร์ส่วนบุคคลไอบีเอ็มออกวางตลาด ใน ค.ศ. 1985 ไอบีเอ็มได้เข้ามาเจรจากับไมโครซอฟท์เพื่อขอซื้อระบบปฏิบัติการคอมพิวเตอร์ (ไอบีเอ็มได้ทำสัญญาภาษาคอมพิวเตอร์ไปแล้ว) แต่ไมโครซอฟท์ไม่มีระบบปฏิบัติการจะขายให้ จึงแนะนำให้ไอบีเอ็มไปคุยกับดิจิทัลรีเสิร์ชแทน ที่ดิจิทัลรีเสิร์ช ผู้แทนของไอบีเอ็มได้คุยกับโดโรธี ภรรยาของ แกรี คิลดาลล์ แต่เธอปฏิเสธการลงนามในข้อตกลงมาตรฐานซึ่งไม่ปิดผนึก เนื่องจากเห็นว่าเสียเปรียบเกินไป ไอบีเอ็มจึงหันมาคุยกับไมโครซอฟท์อีกครั้ง บิล เกตส์ได้สิทธิ์ในการใช้สำเนาการออกแบบของ CP/M และ QDOS จาก ทิม แพทเทอร์สัน แห่งบริษัท ซีแอตเทิล คอมพิวเตอร์ โปรดักส์ ด้วยการซื้อมาในราคา 50,000 ดอลลาร์สหรัฐ และขายมันให้กับไอบีเอ็มในราคา "ราว 80,000 ดอลลาร์สหรัฐ" ตามคำกล่าวอ้างของเกตส์ และในที่สุด MS-DOS และ PC-DOS ก็ได้แจ้งเกิดในวงการ ต่อมา ไอบีเอ็มได้ค้นพบว่าระบบปฏิบัติการของเกตส์อาจมีปัญหาละเมิดสิทธิการเข้าถึงข้อมูลของ CP/M จึงได้ติดต่อกลับไปที่แกรี คิลดาลล์ และเพื่อแลกกับสัญญาว่าจะไม่ถูกคิลดาลล์ฟ้องกลับ ไอบีเอ็มได้ตกลงว่าจะขาย CP/M ควบคู่ไปกับ PC-DOS เมื่อคอมพิวเตอร์ส่วนบุคคลไอบีเอ็มออกวางตลาด โดยตั้งราคาขาย CP/M ไว้ที่ 250 ดอลลาร์สหรัฐ ในขณะที่ MS-DOS/PC-DOS มีราคาเพียง 40 ดอลลาร์สหรัฐ ทำให้ MS-DOS/PC-DOS ขายดีกว่า CP/M หลายเท่า และกลายเป็นมาตรฐานในที่สุด ข้อตกลงเรื่องลิขสิทธิ์ระหว่างไมโครซอฟท์กับไอบีเอ็มเอง ไม่ได้สร้างรายได้มากมายเท่าไรนัก (ในสัญญาไม่ได้ระบุไว้ว่าจะต้องขายให้แก่ไอบีเอ็มเจ้าเดียว) แต่ในทางกลับกัน ไมโครซอฟท์มีสิทธิ์ในการขาย MS-DOS ให้กับผู้ผลิตเครื่องคอมพิวเตอร์รายอื่นๆ และด้วยการโหมรุกทางการตลาดอย่างหนัก เพื่อขาย MS-DOS ให้ผู้ผลิตเครื่องคอมพิวเตอร์ที่เลียนแบบการทำงานของคอมพิวเตอร์ส่วนบุคคลไอบีเอ็ม ไมโครซอฟท์มีวิสัยทัศน์ในวงการอุตสาหกรรมไมโครคอมพิวเตอร์อย่างที่ไม่เคยมีมาก่อน แม้จะต้องแข่งขันกับยักษ์ใหญ่ในวงการอย่างไอบีเอ็มก็ตาม

ในกลางคริสต์ทศวรรษที่ 80 เกตส์รู้สึกตื่นเต้นเมื่อได้ทราบว่าเทคโนโลยีจัดเก็บข้อมูลของคอมแพคดิสก์นั้นมีมาก และได้เป็นสปอนเซอร์สนับสนุนการตีพิมพ์หนังสือชื่อว่า CD-ROM: The New Papyrus (ซีดีรอม: ปาปิรุสสมัยใหม่) ที่โฆษณาแนวความคิดของซีดีรอม

ในช่วงปลายคริสต์ทศวรรษที่ 80 ไมโครซอฟท์กับไอบีเอ็ม ได้ร่วมกันพัฒนาระบบปฏิบัติการที่ก้าวหน้ากว่าเดิม มีชื่อว่า OS/2 (โอเอสทู) ระบบปฏิบัติการได้ถูกนำออกตลาดร่วมกับการออกแบบฮาร์ดแวร์ตัวใหม่ของไอบีเอ็ม ที่มีชื่อเรียกว่า PS/2 (พีเอสทู) ซึ่งเป็นลิขสิทธิ์เฉพาะของไอบีเอ็ม ในขณะที่โครงการกำลังเดินหน้าอยู่นั้น เกตส์ได้มองเห็นข้อขัดแย้งระหว่างไมโครซอฟท์กับไอบีเอ็มอยู่ตลอดเวลา นับตั้งแต่การออกแบบระบบ การสนับสนุนฮาร์ดแวร์ และส่วนประสานงานผู้ใช้ ท้ายที่สุดแล้ว เกตส์เชื่อว่าไอบีเอ็มต้องการกีดกันไมโครซอฟท์ออกจากการมีส่วนเกี่ยวข้องในการพัฒนา OS/2 และเมื่อวันที่ 16 พฤษภาคม ค.ศ. 1991 เกตส์ได้ประกาศต่อพนักงานของไมโครซอฟท์ว่า ความร่วมมือกับไอบีเอ็มเพื่อพัฒนา OS/2 ได้สิ้นสุดลงแล้ว ต่อแต่นี้ไมโครซอฟท์จะหันมาทุ่มเทให้กับระบบปฏิบัติการไมโครซอฟท์วินโดวส์แทน โดยมีแกนกลางเป็น Windows NT. ในปีที่นำผลิตภัณฑ์ออกสู่ท้องตลาดนั้น OS/2 ล้มเหลวโดยสิ้นเชิง และวินโดวส์ได้กลายเป็นระบบปฏิบัติการที่เป็นที่นิยมของเครื่องคอมพิวเตอร์ส่วนบุคคล

ในช่วงรอยต่อของการเปลี่ยนจาก MS-DOS ไปเป็นระบบปฏิบัติการวินโดวส์ ไมโครซอฟท์ได้ยึดตลาดของคู่แข่งด้วยโปรแกรมประยุกต์หลายตัว เป็นต้นว่า WordPerfect และ Lotus 1-2-3

ในอีกเกือบ ๆ หนึ่งทศวรรษต่อมา โปรแกรมอินเทอร์เน็ตเอกซ์พลอเรอร์ (Internet Explorer) ซึ่งเป็นโปรแกรมเว็บเบราว์เซอร์ของไมโครซอฟท์ ได้มาแทนที่โปรแกรมเน็ตสเคปเนวิเกเตอร์ (Netscape Navigator) ซึ่งหลายคนอธิบายความสำเร็จดังกล่าวว่า เกิดจากการที่ไมโครซอฟท์ได้รวมเอาอินเทอร์เน็ตเอกซ์พลอเรอร์ไว้ในระบบปฏิบัติการวินโดวส์ โดยไม่คิดค่าใช้จ่ายเพิ่มแต่อย่างใด. ส่วนผู้ที่มีความเห็นขัดแย้งกล่าวว่า การรวมเอาอินเทอร์เน็ตเอกซ์พลอเรอร์ไว้ในระบบปฏิบัติการนั้น สำคัญน้อยกว่าการที่ไมโครซอฟท์ได้พัฒนาความสามารถของอินเทอร์เน็ตเอกซ์พลอเรอร์ จนถึงระดับที่เทียบได้กับเน็ตสเคปเนวิเกเตอร์

ในฐานะสถาปนิกซอฟต์แวร์ผู้วางยุทธวิธีการขายสินค้าของไมโครซอฟท์ บิลล์ เกตส์ได้เพิ่มความหลากหลายของประเภทสินค้าไปอย่างกว้างขวาง และเมื่อสินค้านั้น ๆ ครองตำแหน่งสินค้ายอดนิยมในบรรดาประเภทเดียวกัน เกตส์ก็จะพยายามทำทุกวิถีทางเพื่อป้องกันตำแหน่งนั้นไว้ การตัดสินใจทางยุทธวิธีของเกตส์และของผู้บริหารระดับสูงของ

ไมโครซอฟท์คนอื่น ๆ ทำให้หน่วยงานของรัฐที่ควบคุมการแข่งขันทางการตลาดจับตามอง และในบางกรณีถูกวินิจฉัยว่าเป็นการกระทำที่ผิดกฎหมาย เช่นกรณีที่ไมโครซอฟท์ถูกฟ้องร้องในข้อหาผูกขาดทางการตลาดจากการรวมเอาอินเทอร์เน็ตเอกซ์พลอเรอร์ไว้ในระบบปฏิบัติการวินโดวส์เป็นต้น

ในปี ค.ศ. 2000 บิลล์ เกตส์ได้เลื่อนตำแหน่งให้ สตีฟ บาลเมอร์ เพื่อนผู้คบหากันมานาน ให้ดำรงตำแหน่งผู้บริหารระดับสูง และดำรงตำแหน่ง หัวหน้าสถาปนิกซอฟต์แวร์ แทนเขาอีกด้วย